肿瘤免疫治疗药物，未来可能可以口服了？
复旦大学的最新研究成果为此提供了潜在的技术基础。北京时间2026年3月19日晚，复旦大学鲁伯埙与粤港澳大湾区精准医学研究院宋海坤团队联合海军军医大学盛春泉团队在《细胞》（Cell）杂志在线发表相关研究成果。
研究团队巧妙利用跨膜蛋白质大部分需进入内质网折叠的特性，驾驭细胞自身的内质网相关降解机制（ER-associated degradation，ERAD），开创性地建立了一种全新的靶向蛋白降解策略，并命名为ERAD-engaging chimera（ERADEC）。该研究突破了现有主流靶向降解技术的部分局限，利用小分子化合物实现了对跨膜蛋白的高效、选择性降解，未来有望推动肿瘤免疫治疗进入“口服时代”，并为其他多种由膜蛋白引起的疾病提供药物研发全新技术路径。
如果将细胞比作一座精密运行的工厂，那么蛋白质就是这座工厂里最核心的“产品”。在细胞内部，每天都有海量的蛋白质被合成、折叠、运输与降解，任何一个环节出错都可能产生“次品蛋白”，进而导致疾病。
为保证“生产质量”，细胞进化出了一套精密的“质量控制系统”。其中，内质网犹如质检和初包装车间，内质网相关降解通路（ER-associated degradation，ERAD）负责识别那些由于折叠异常或质量不合格的送往内质网的蛋白，最终送入“垃圾处理站”（蛋白酶体）进行清除。
长期以来，这套系统被认为主要承担清理“残次品”的任务。然而，复旦大学研究团队提出了一个大胆的设想：能否人为地利用小分子化合物将某些致病蛋白引入这一通路，利用细胞自身的质量控制机制，实现对特定蛋白的精准降解？这一大胆设想，带来了靶向蛋白降解领域的重要突破。
蛋白靶向降解技术，即设计并利用化合物选择性清除特定靶蛋白的前沿技术，可从根本上消除致病蛋白的病理功能，为阐明疾病的机制以及探寻新的干预策略提供重要工具乃至治疗药物。此类技术为生物医药发展提供了革命性进展，也是目前小分子药物领域最具前景的方向之一。
然而，现有主流降解技术PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）等，虽能高效降解许多胞质或核内蛋白，但对大多数跨膜蛋白的作用十分有限。
能否开发独立于内体-溶酶体途径的跨膜蛋白靶向降解技术呢？面对这一挑战，复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙团队将目光投向了尚未被开发利用的细胞内蛋白降解通路——内质网相关降解（ERAD）途径。他们的核心思路是：设计一种小分子化合物作为“桥梁”，一端钩住内质网上的关键酶，另一端识别并抓住致病的跨膜蛋白，从而“劫持”内质网自身的降解系统，在“质检车间”内就将目标蛋白销毁。
“这个方法之前还没有人尝试过，一方面找到能精准结合内质网关键酶的小分子很难；另一方面，学界传统认为ERAD系统主要负责降解错误折叠蛋白，是否能驾驭它去降解折叠完成且功能正常的蛋白尚需探索。”鲁伯埙解释。
研究的关键，在于能否找到可以“劫持”内质网降解系统的小分子，进而将目标蛋白“送进”内质网膜，通过内质网系统进行降解。
机缘巧合，团队的确找到了这样的小分子化合物——他们在前期针对亨廷顿病的致病蛋白mHTT的降解研究中发现，小分子化合物desonide能够与内质网E3泛素连接酶SYVN1直接结合，促进其泛素化mHTT，进而诱导其降解。
传统 PROTACs 与新型 ERADECs 的降解机制对比
研究人员首先以肿瘤免疫治疗的关键靶点PD-L1蛋白为模型进行验证。实验结果显示，ERADEC能够显著降低细胞内PD-L1的蛋白水平，并且这一过程严格依赖于SYVN1及ERAD通路。在人免疫细胞重构的小鼠肿瘤模型中，ERADEC表现出显著的抗肿瘤效果，甚至优于临床上已广泛应用的PD-L1抗体药物。
更重要的是，ERADEC策略展现出平台技术的潜力，为靶向蛋白降解领域推开了一扇新的大门。通过改变目标配体，研究团队成功实现了对多种不同跨膜蛋白的降解。这意味着该技术有望被拓展应用于肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病等多个领域，为针对跨膜蛋白的药物开发打开了全新局面。
对于未来的应用前景，鲁伯埙教授充满期待：“本文报道的小分子本身不能口服，但通过新的筛选和药物化学改造，我们已获得了有一定口服利用度的ERADEC分子。如果未来能开发出口服药，患者将无需频繁去医院注射，在家即可服药，这将极大地提高治疗可及性和患者生活质量。”
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